2021 年 6 月 7 日，FDAによってアデュカヌマブという新しい「アミロイドβプラーク減少薬」が承認（※条件付きの迅速承認）されました。
誤解を招く報道が非常に多いように感じますが，この新薬が「アルツハイマー病の治療薬」であることはまだ証明されていません。まして「根本治療薬」などではありません。
そもそも当初の治験デザインではプラセボ（偽薬）との差がつく見込みが立たなかったため，途中終了・撤退されているようなお薬です。また，その治験期間中，アデュカヌマブ群であった人たちも，認知症は悪化・進行しています（後述）。
にもかかわらず「アルツハイマー征服」だの「認知機能を悪化させなかった」だのと明らかに誤りの情報で誇大広告気味の報道をされていることが非常に気になっています。
アデュカヌマブ aducanumab に関する事実を端的にまとめると，以下になります。
- 治験は「無益性」のため途中撤退していた
- 後付け解析で異例の承認申請
- 類似機序の薬剤は軒並み治験撤退
- 効果は限定的（１年半で CDR 0.4 点分の “減速”）
- 脳内のアミロイドプラークは減るがその「臨床的意義」は不明
- 治療対象者は軽症早期に限定
- 重大な安全性の懸念：脳内の浮腫・出血・鉄沈着
- FDA の外部諮問委は 11人中10人が承認反対
- あくまで「条件付き早期承認」
- 追加の RCT によっては「承認取り消し」も
- 薬価は年間 56000ドル（約610万円）と高額
- 日本での適応は（普通に考えれば）難しい
個別に言いたいことはたくさんありますが，冗長を避けるため，この記事ではひとまず簡潔に概要を述べたいと思います。
アデュカヌマブが抱える12の問題点
箇条書きで記します。
承認申請に至るまでの問題
1. 治験は「無益性」のため途中撤退していた
2. 異例の承認申請手順
この〈後付け解析〉でも 主要評価項目（＝CDR-SBの悪化度）で有意差がついたのは２つの RCT のうち１つのみ
つまり〈後出しジャンケン〉までしたのに １勝１敗 の薬剤
── Answers news
Knopman DS, et al. “Failure to demonstrate efficacy of aducanumab: An analysis of the EMERGE and ENGAGE trials as reported by Biogen, December 2019”. Alzheimers Dement. 2021;17(4):696-701.
JAMA. 2021 May 4; 325(17):1717-1718
3. 類似機序の薬剤も軒並み治験を撤退している
理由は，臨床的な効果が示せなかったり，有害事象（ARIA；後述）の懸念が重大であったため。その中にあって，アデュカヌマブだけが〈後付け解析〉を使って「承認申請」にまで漕ぎ着けた。
類似薬剤が軒並み効果なしという結論になる中，アデュカヌマブだけが「効く」などということがありうるのか，その薬理学的説明は妥当なのかよく検討する必要がある。
- ｜類似機序の他社開発薬
- ・クレネズマブ ── 論文化なし｜治験1 治験2
・バピヌズマブ ── NEJM邦訳｜PMID：24450891
・ソラネズマブ ── NEJM邦訳｜PMID：24450890
・ガンテネルマブ ── PMID：299221491
etc…
リスクと利益のバランス
4. 臨床的な効果は限定的
2 つの治験のうち，都合のよい結果が出た EMERGE 試験の High dose 群のみに着目しても，認知症スケール CDR-SB や MMSE の悪化度は，１年半で 0.4 点 と 0.6 点分緩やかになるのみ（プラセボ比）。ベースライン（治験開始時）から比べると CDR-SB は 1.3 点程度，MMSEは 2.7点程度，しっかり悪化している。
もう1つの ENGAGE 試験では，CDR-SB も MMSE も，アデュカヌマブ群はプラセボ群と同等に悪化していた（※生データはむしろプラセボより悪かったが，統計学的に有意ではない）。
- 補足｜CDR とは
- CDR は
1. 記憶 memory
2. 見当識 orientation
3. 判断力と問題解決能力 Judgment & Problem Solving
4. 地域社会活動 Community Affairs
5. 家庭生活/興味/関心 Home and Hobbies
6. 介護状況 Personal Care
という６つの評価項目それぞれについて 0点（問題なし），0.5点（疑問），1点（軽度），2点（中等度），3点（重度）の５段階評価で点数をつけたものの合計です。各項目 0-3 点の 6項目なので，18点満点となります。重要なのは，0.4 点の差はこのうち最小の刻みにも満たないということです。これが臨床的に意義のある「十分な治療効果」なのかどうかはよく検討されるべきと思います。
5. 脳内のアミロイドプラークは減るが「臨床的意義」は不明
しかし，それはただバイオマーカーを改善させたということに過ぎず（＝代用アウトカム），臨床的に有意に認知症の症状進行を抑制するかどうかは別問題。
現に ENGAGE 試験では，PET 画像上アミロイドプラークは減っているにもかかわらず，認知症スケールの進行抑制効果は示されなかった。
つまり「アミロイドプラークが減ること」自体，認知症治療の代用アウトカムとして不適切という可能性がある。他の類似薬剤が軒並み撤退していることと合わせても，アミロイドβ原因仮説への拘泥が妥当かどうか検討が必要。
- ｜さらに言えば
- そもそも MMSE や CDR-SB という「認知症スケール」自体，アウトカムの評価指標として妥当なのか？という議論も残っています。また，製薬会社は CDR-SB の 悪化が 0.4 点分「緩やかになった」という差を相対リスクで表記し「22 % の減少」などと記載していますが，CDR は連続変数ではない（＝1点の差が均質とは言えない）ためその表現も誤解を招きそうです。各社メディアでは，さらにそこから飛躍して「認知症の進行を 22 % 遅らせた」などと報道しているものも見かけます。ここまでくると，もはや狙って誤解を促しているとしか思えません。
6. 治験対象者は軽症早期に限定的
つまり「ごく軽い時期から治療を開始することで進行させない」というコンセプトになっており，進行期の患者を治すことを示すデザインにはなっていない
軽症早期例に対して治療を行なうということは，裏を返せば「いつまでこの治療を続けるのか？一生か？」という問題もついて回る
- ｜Eligible criteria の抜粋
- 試験に参加できるのは，50歳 〜 85歳の アルツハイマー病理による MCI ないし軽症アルツハイマー病。CDR が 0.5点以上で，MMSE が 24〜30点で，アミロイド PET でプラークが証明されていることが必須要件。除外基準として，脳出血既往や頭蓋内血管奇形，HIV，重要な全身疾患，血液サラサラの内服etc……。なお，実際の参加者の平均年齢は約 70 歳。
7. 重大な安全性の懸念：脳内の病変が増える
端的にまとめると，アデュカヌマブ使用者の 5人に1人は脳内に微小出血を起こし，7人に1人は脳に鉄沈着をおこし，3人に1人は脳に浮腫性変化を起こす(*)。
その多くは治験の期間中においては（＝78 週）無症候性であったが，当然ながら長期的な安全性を保証するものではない。神経予後に対する影響の見通しは不明。厳密に害がどの程度あるのか，それは治療による利益と釣り合うのか検討が必要。
アデュカヌマブに限ったことではないが，第 III 相試験程度のサンプルサイズと追跡期間では，害の検討は常に不十分。厳密な risk は後から徐々に明らかとなる。第 III 相試験の時点でこれだけの懸念があるとなれば，今後の長期追跡期間で一体どの程度の問題が生じるか注視が必要
- 補足｜(*) ARR・NNH
- 厳密には，プラセボ群でもこうしたイベントは多少起きるため，リスクの差分（＝絶対リスク差 ARR）が重要。製薬会社公開情報から計算すると，脳内微小出血の ARR は約 19%，脳内鉄沈着のARRは 14.7 ％，脳浮腫の ARR は 32.5 ％。つまり，アデュカヌマブを投与することで「余分に害を被る」NNH（number needed to harm）は 6，7，4 となる。言い換えれば，アデュカヌマブの使用 6 人ごとに1人 余分に脳内微小出血を起こし，7 人ごとに１人余分に脳内鉄沈着を起こし，4人ごとに１人余分に 脳浮腫を起こす，ということ。
冷ややかな専門家と「条件付き」の意味
8. FDA の外部諮問委員会は 11人中10人が承認に反対していた
それでも〈承認〉された経緯から，諮問委員会に参加していた専門家のうち 3 名は，抗議のために辞任した（2021 年 6 月）。
2020年11月07日 biogen 社プレスリリース
2021年6月12日（日経新聞）
Bloomberg,Updated June 10, 2021, 9:57 p.m
“I am extraordinarily disappointed that our unbiased advisory committee review was not valued,” Perlmutter said in an email. Approving a drug that may not be effective “has serious potential to impair future research into new treatments.” バイアスのない諮問委員会のレビューが評価されなかったことに対し，大きな失望を覚えます。効果がないかもしれない薬を承認することは，将来あたらしい治療を研究することに対し，非常に深刻な障害をもたらすでしょう（訳は私）。
9. 「条件付きの早期承認」をされたに過ぎない
端的に言えば，アデュカヌマブが「アルツハイマー病の進行を抑制する」効果については十分示されていないことを踏まえた上で，ひとまず「アルツハイマー病の治療薬」ではなく「脳内アミロイドβ削減薬」として〈迅速承認〉をおこなった に過ぎない（＝代用エンドポイント surrogate endpoint）。
The FDA instituted its Accelerated Approval Program to allow for earlier approval of drugs that treat serious conditions, and that fill an unmet medical need. Approval is based on a surrogate or intermediate clinical endpoint (in this case reduction of amyloid plaque in the brain). A surrogate endpoint is a marker, such as a laboratory measurement, radiographic image, physical sign or other measure that is thought to predict clinical benefit but is not itself a measure of clinical benefit. The use of a surrogate endpoint can considerably shorten the time required prior to receiving FDA approval.
──FDAウェブサイトより抜粋
- ｜誰が「根本治療薬」と言ったか
- つまり 諮問委 も FDA も誰も「アルツハイマー病の根本治療薬」などと言うことは述べていません。どこからそのような話が出てきたのかはわかりませんが，そうした言説の流布は誇大広告に当たるのではないでしょうか。
10. 追加の RCT によっては「承認取り消し」もある
もし市販後 RCT で期待された臨床的な有益性を証明できなかった場合，FDA は「承認取り消し」をおこない，薬剤を市場から締め出すことがありうる
Drug companies are required to conduct post-approval studies to verify the anticipated clinical benefit. These studies are known as phase 4 confirmatory trials. If the confirmatory trial does not verify the drug’s anticipated clinical benefit, FDA has regulatory procedures in place that could lead to removing the drug from the market.
──FDAウェブサイトより抜粋
薬価と「今後」
11. 薬価は年間 56000ドル（約610万円）と高額
もし日本でも承認された場合，現状では高齢者の一部は医療費が 2 割負担や 1 割負担となっているため，ほとんど公費からの拠出となる
12. 日本での適応は（普通に考えれば）難しい
第一に，日本ではアミロイド PET が普及しておらず保険適応でもない。アデュカヌマブは二つの治験で「アミロイド PET で脳内にプラーク沈着が証明されていること」を必須事項としていたが，現在の日本の医療体制ではその治験集団を再現できない。
第二に，元の治験にはアジア人が 10 % しか含まれておらず，日本人への外的妥当性（一般化可能性）が低い。
※ 個人的には，第 IV 相の結果を待ってから承認するか，日本での第 III 相を十分規模でおこなってからの承認でよいと思います。その間に ARIA による害も明確になってきて，より risk/benefit の見積もりが正確に可能になります。こういうアブない薬こそ，むしろドラッグ・ラグを活用して安全性の検証を待つべきでしょう。
- ｜代用の代用のそのまた代用？
- なお，アミロイド PET に変わってアミロイドβの沈着を採血マーカーで推定する方法も開発されつつあるようです。しかし，その採血結果がアミロイドPETの所見と合致するかどうか，果ては脳にアミロイドプラークが沈着していると病理所見（＝解剖脳）で示されることにどの程度一致するかは不明です。そもそもアウトカムも代用的なもの（＝PET 画像でアミロイドプラークが減ること）だけでしか証明できずに迅速承認されているというのに，治験の組み入れ基準すら代用されてしまったら（＝アミロイドPETではなく採血マーカーに変更）もはや何をみているのかわからなくなります。医学における三段論法，四段論法は極めて危険です。組み入れ基準を変えるのならば，その新しい組み入れ基準をつかったうえで，日本で十分規模の第 III 相試験（二重盲検 RCT）を行うことが必須です。
- ｜アミロイド PET 自体の問題
- また細かい話ですが，必須要件とされている「アミロイドPET 検査での異常」自体が，どの程度意義のある所見なのか？という問題もあります。つまり，アミロイド PET 自体が「病理解剖で脳細胞内にアミロイドプラークが沈着していると証明されること」というリファレンスに対して十分な感度・特異度があるのか？という問題です。アミロイド PET 陽性 = アルツハイマー病，というわけではありません。臨床的には他の類型に分類される認知症や，認知機能正常者でも検査陽性となることは知られています。このあたりはまだまだ研究段階というのが実情で，だからこそ本邦ではまだ保険適応がありません。──参照：アミロイド PETイメージング剤の適正使用ガイドライン (第2版）
まとめ
以上，アデュカヌマブについて過度な期待を抱く前に，私たちが最低限知っておくべき知識 12 選として紹介させていただきました。
- 治験は「無益性」のため途中撤退していた
- 後付け解析で異例の承認申請
- 類似機序の薬剤は軒並み治験撤退
- 効果は限定的（１年半で CDR 0.4 点分の “減速”）
- 脳内のアミロイドプラークは減るがその「臨床的意義」は不明
- 治療対象者は軽症早期に限定
- 重大な安全性の懸念：脳内の浮腫・出血・鉄沈着
- FDA の外部諮問委は 11人中10人が承認反対
- あくまで「条件付き早期承認」
- 追加の RCT によっては「承認取り消し」も
- 薬価は年間 56000ドル（約610万円）と高額
- 日本での適応は（普通に考えれば）難しい
仔細を省いて箇条書きにした都合上，専門用語が少し多くなってしまいました。
次回以降，非医療職のかたにもわかりやすくお伝えできるよう，もうすこし平易な言葉で個別にこれらの問題を見ていく記事も補足していきます。
この記事は 2021 年 6 月時点のデータを元に作成したものです [sitecard subtitle=前回の内容 url=/med/aducanumab/] 前回の記事で「アミロイドβ削減薬」として FDA に「条件付き早期承認」さ[…]