期待の新薬？レカネマブが抱える７つの現実的問題

2023 年 8 月，アルツハイマー型認知症の進行抑制薬としてレカネマブ（商品名レケンビ®︎）の薬事承認が決定されました。

この薬は，アルツハイマー病患者の脳内で蓄積するアミロイドβ（以下 Aβ）というゴミ物質（と考えられているもの）を標的にした抗体医薬品です。

巷の報道では「待望の根本治療薬！」など期待を煽るものも散見されますが，残念ながら実際には多くの問題も抱えている薬剤です。公開されている論文を読むかぎり，正直あまり楽観的にはなれません。

特に以下の2点は重大な問題です（▼）。

これらの現実的問題についてリスクコミュニケーションが不十分なまま過剰に期待を煽るのは，不安に思う患者さんや当事者たちに対し真摯でないと思います。

そうしたギャップを埋める一助となることを期待し，この記事ではなるべく分かりやすい形で「レカネマブが抱える諸問題」についてまとめてみたいと思います。

レカネマブが抱える 7 つの問題

本稿では，レカネマブの抱える現実的問題として以下７つを取り上げます。

順に見ていきましょう。

1. 進行を「止める」薬ではない

臨床試験で示されたレカネマブの効果は，以下に集約されます（▼）^[1]

ここから言えることは，端的には以下の通りです。

患者さんは「効果を実感」しない

まず強調すべきは，この薬は認知症を “治す” わけではないということです。つまり患者さんの生活の質は向上、、しません。 また，認知症の進行を “止める” わけでもありません。あくまで進行抑制です。

表現としては「1年半投与した時点で平均的には 0.45点分の進行を "先送りにできた"」とするのがより適切でしょう。そしてこの“0.45点分の差” の臨床的意義にも注意が必要です（次項）。

長期的な有効性はまだ不明

長期使用の成績もまだ不明です。この 0.45点分の差がどんどん開き続けるのか（楽観論），どこかで消えてしまうのか，むしろ逆転されてしまう可能性すらあるのか（悲観論）──現時点ではわかりません。あくまで1年半の成績だからです。

少なくとも原著論文の Fig2.A を見ると，12ヶ月程度までは進行の傾きに差がありますが，それ以降の傾きに差はなく，並行に見えます。あまり楽観はできないでしょう。

2. 進行抑制 27% という数字の本質

ここは少々ややこしいので，噛み砕いて説明します。

レカネマブの第 III 相試験では，主要エンドポイントとして「CDR-SB （▼）の悪化度」を偽薬 vs レカネマブで比較したのでした。

CDR-SB（詳細）は最低 0点 〜18点のスケールですが「疑い」という分類のみ 0.5点であるため，最小 0.5点単位で刻まれます。それ以下の細かい数字の差に解釈可能な意味はありません。

重要なのは，CDR における 0点 → 1点 → 2点 それぞれの「間隔」が均等ではないということです（専門用語では離散的な変数であるといいます）。たとえば 「1. 記憶」に関して言えば，以下のような具合です。

このような質的指標において 「1点」ずつの差が等しい意味を持たないことは容易に想像できると思います。

「要介護度 0.4 点の差」をどうイメージするか

イメージしやすい類似のスケールとしては「要介護度」が近いでしょうか。

要介護度は 1〜5 のスケールですが，要介護 1→2，要介護 2→3，要介護 3→4 … と 1 点ずつ変わるとき，患者さんの状態が「等間隔」に悪化するわけではありません。

ここでたとえば

新薬群では要介護度の平均が 1→ 2.1 に悪化（Δ1.1）
プラセボ群では要介護度の平均が 1 → 2.5 に悪化（Δ1.5）

という臨床試験の結果があったとして，この「要介護度 0.4 点分の差」はどう解釈したらいいでしょうか。これも単純計算すると「27％の進行抑制」にはなりますが，実際この数字を個人レベルに落とし込んで直観的に解釈することは困難です。要介護度 0.4 はそもそも存在しませんし「要介護 0と要介護1の中間的なところ」というような連続的な解釈もできないからです。あくまで集団の平均値としてイメージすることが重要です。

このような場合には，

ざっくり集団の平均として，進行が多少ゆっくりになることは期待できそう。ただこの投与期間では，その差を個人レベルでイメージできるほどの期待値にはならないんだな

といった解釈に落とし込むのが限界でしょう。

CDR-SB 進行 27%抑制の意味

スケールの幅は違いますが， CDR-SB で レカネマブ群 Δ 1.21 悪化 vs 偽薬群 Δ 1.66 悪化であったことを「27％進行抑制」と主張するのは，上記と同じことをしています。

このとき，本来 CDR-SB が持つ質的な情報を全て削ぎ落として連続変数として扱い，1点ずつの差がすべて均等であるかのように扱っています。本当はそう単純に解釈できるものではありませんが，その限界を踏まえた上で「集団の成績として」27％という数字に要約しているのです。投与を受ける患者さん側が「この薬で自分の病状の進行、、、、、、、、が27％緩やかになる」かのように額面通り受け取るべきではありません。

どうしても個人レベルで効果をイメージしたいのであれば，27％という数字を当てにするのではなく「1年半の使用で CDR-SB 0.5点ぶん緩やかにできるかどうか」（＝CDR 6項目のうち１項目で「疑い」が一個生じるかどうか），とスケールの実態に則った解釈をするのが妥当です。

もちろんこのような基本的なことは治験実施者も，製薬会社の広報も，論文読者も，全員が重々承知しています。しかし非専門のかたや特に患者さん・ご家族たちに説明する際，こうした前提知識の提供を省いて単に「27％」と伝えてしまうと，相当ミスリーディングになってしまうでしょう。

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臨床的に有意な最低限の差（MCID）

なお諸説ありますが，CDR-SB は1年間で 1〜2 点の差が付いたら「最低限臨床的に意味のある差」MCID = minimal clinically important differences になるのではないか，と言われています^[2]。

しかしこの薬は 1年半投与しても偽薬と比べ平均 CDR-SB 0.45点しか先送りにできていません。個人レベルで期待できるとしたら CDR 0.5 点の差が生じるかどうかです。この差こそがこの薬を投与する「益」になるわけですが，その臨床的意義は私たちが個別に考える必要があります。

レカネマブは次項で見るように明確な害のリスクも抱えています。この 「害のリスク」と天秤にかけたとき，本当に投与することで期待される利益はリスクを上回るのか？ ということについて，十分な説明と合意が必要です。

｜2〜3年の進行抑制？

製薬メーカーは本試験の結果を元にしたシミュレーションで「2〜3年の進行抑制が期待できる」とプレスリリースしています^[3]が，この数字はあくまで短期の臨床試験の成績をもとに皮算用を重ねたものであり，実際の長期成績は不明であるため鵜呑みにはできないと思います（実際に2-3年投与した人のデータは集まっておらず，公開もされていません）。

3. 6人に1人以上の脳浮腫・脳出血

レカネマブを投与された人は，以下の明確な害のリスクを被ることになります^[1]。

｜ARIA（アミロイド関連画像異常）

アミロイドβを標的とした抗体医薬を投与した患者でしばしば認める画像異常。自覚症状としては無症候性〜軽症が多い。しかし脳画像上に出血や浮腫が出てしまうことは当然，長期的影響への不安要因となる。Wikipedia

｜NNH (number needed to harm)

実際には偽薬群の患者も稀ながら微小脳出血や脳浮腫は起こす。その分を差し引いて算出されるのがNNH ．「1人の人間が投薬のせいで余分に、、、害のイベントを被るまでに必要な人数」。脳出血の NNH 10 であれば，10人ごとに1人ずつ「投薬のせいで余分に」脳出血を起こす，ということ。

ARIA は本当に安全か？

ARIA（アミロイド関連画像異常）は，実際には無症候性が多いと言われています。しかし短期的な画像フォローで脳浮腫や脳出血が余分にこれだけ出るとなると，臨床家視点では正直かなり怖いです（画像はコチラ）。

実際 脳出血では死亡例も出ていますし，衝撃的な症例報告もありました。それはレカネマブの治験参加中の人（事前のMRIでは脳微小出血病変なし）が，脳梗塞治療の血栓溶解薬アルテプラーゼを投与されたあと大量脳出血をきたし死亡したという報告です^[5]（NEJM 2023）。明らかに通常とは異なる脳出血パターンであり，少なからず恐怖を覚えます。〈画像はコチラ〉

軽症早期を対象にするからこそ「安全性」が重要

今回の臨床試験はごく軽症段階・早期段階の患者さんを対象にして行われたため「短期的には差が出にくい」というジレンマがあったことは事実です（※本当に効く薬であったとしても軽症初期は差が数字に現れにくい）。

しかし軽症早期の人を対象にするからこそ，リスク管理は本来よりシビアに行われなければなりません。これは予防接種の安全性が治療薬と比べて問題になりやすいのと同じ理屈です。

一見健康で，年齢によっては歳相応ではないかという程度の認知機能（治験参加者 MMSE は平均 25/30）の人たちを「わざわざ連れてきて定期的に点滴させ続ける」 のです。よほど安全な薬でなければ容認し難いでしょう。

｜上市後は害のリスクがさらに上がる

またどの薬にも共通する問題ながら，治験と異なりリアルワールドでは害のリスクがさらに上がる傾向にあるため注意が必要です。これは，リアルワールドでは投薬対象者の選定基準が必ずユルくなるためです（治験は極めて厳格）。定期的モニタリングも必ずユルくなり，リスク管理も治験ほど厳格に行われません。リアルワールドで治験対象者よりも遥かに多くの患者さんに使用されたとき，これらの有害事象がどの程度表在化してくるか注視しなければなりません。

リスク・ベネフィットバランスの悪さ

とにかくいずれのAβ標的薬にも共通していることですが，

ということが問題です。加えてARIAが起きると脳萎縮が「偽薬群よりも加速する」可能性まで指摘されています^[4]。

こうした Risk/benefit バランスの悪さを，臨床現場でどう考えるか？どうコミュニケーションするか？それが問題です。

補足：微小脳出血が蓄積したときのイメージ

4. 軽症早期かつ限られた患者層

続いて，この新薬の良適応となる患者さんは実際かなり少ない，という点を取り上げます。

まず重要な点として，この薬は「進行期の患者さん」を対象にしていません。先述したように「壊れたものを治す薬」ではないからです。あくまで効果は（多少の）進行抑制であって，進行した人を元に戻す効果は示されていません。

この時点で多くの患者さんが対象から外れますが，上記に加えて Aβ病理の証明も必須です。

Aβと無関係の「認知症」には投与できない

認知機能低下を起こす疾患はアルツハイマー病だけではありません。無症候性脳梗塞や無症候性脳出血も蓄積すると認知機能に悪影響を与えます（＝脳血管性認知症）。またレビー小体型認知症のように「Aβではない別のタンパクが蓄積している認知症」も，実際には多くあります。もちろん難聴など別要因で二次的に認知機能が低下することもあります。

そして繰り返しになりますが，レカネマブはあくまでAβを標的とする薬剤です。ですから当然，標的となるAβが脳内に全然ない人を対象にするわけにはいきません。適応症例をきちんと選別するため「Aβ病理があることの証明」が求められます。

臨床試験では主にアミロイドPETという高額な検査によってそれを証明していますが，本邦では保険適応外という問題もあります（2023 年 8 月現在）。もしかするとレカネマブ承認にあわせてこちらも保険承認されるかもしれませんが，非常に高価な検査代になることが推察されます（現在自費では20万円程度で施行している施設が多い）。

またアミロイドPETは 脳脊髄液検査でも代用可能とされていますが，これには腰椎穿刺という苦痛を伴う侵襲的処置が必要です。加えて検査手技に際しては医師が（もろもろ込みで）30分以上拘束されるため，人的コストも高いです。「ごく初期〜軽度認知症」の患者さんを対象に行うには臨床的なハードルが高いと言わざるを得ません。

しかしこうした選定プロセスを曖昧にすると，治療標的となるAβと無関係な人たちに投薬してしまいかねません。それでは原理上 “標的となるもの” がないため投薬の効果も期待できず，害のリスクだけ与えることになります。そうしないためにも，これらは基本的に必須の検査と考えるべきです。

安全のためには遺伝子検査も

加えて，副作用によるARIA（脳出血や脳浮腫）のリスクが非常に高くなる遺伝子型も特定されている（ApoEε4）ため，そのキャリアでないことは遺伝子検査で特定しておくことが望ましいと考えられます。

つまりこれらの検査を乗り越えた

• ごく早期・軽症時点かつ
• Aβ病理が証明されており（アミロイドPET or 髄液検査）
• 遺伝子検査で ApoEε4キャリアでないことを確認できた

人だけがレカネマブの良い適応となります。

現在，世間で一般に「認知症」と思われている患者さんのうちほとんどは適応にならないということです。

｜出血病変がないことも要件

他にもMRIで過去の微小脳出血が少ないこと（治験には4つ以上あると参加不可であった）や，出血素因がないことなども要件となっています。ARIA-H（脳出血）のリスクを考えると，抗凝固薬や抗血小板薬との併用についても注意が必要でしょう。他にも実際の試験で除外基準となっていた項目には注意が必要です。詳細は：NCT 03887455

5. 高額なコスト

また，この薬を社会実装するため大きな課題となるのがコストです。

膨大な検査コスト

本邦には膨大な数の「日常生活に支障はないが少し物忘れが気になる程度（CDR 0.5）」の人々がいます。そしてこれまではその段階の人々に高額な検査を重ねる必要性はありませんでした。検査結果によってその後の診療方針が大きく変わらなかったからです。

しかしレカネマブなどのAβ抗体医薬品が上市されると，そうしたごく軽症〜前病段階の人々も高コストで複雑な検査フローに乗せなければならなくなります。Aβの有無によってその後の診療プロセスが変わりうるからです。

つまり抗Aβ薬の登場は，認知症診療そのもののプロセスにパラダイムシフトを強いるものになります。「劇的な効果の薬」が登場することでこのような変革が起きるのであれば医療現場としても歓迎できるのでしょうが，実際には上述のようにさほど大きな進行抑制効果は示されていません。むしろARIAのリスクの問題もあり，本当にこれらのコストに見合うのかも疑問です。

薬価の高さも

また薬価の高さも問題です。米国と同様の価格設定であれば年間1人当たり「薬代だけで 385万円」ほどとなります。対象患者さんが増えれば医療費を逼迫しかねません。

米国と日欧の違い

現在，世界でレカネマブを上市しているのは米国のみです。そしてその米国の医療制度の特徴は，公的負担割合が低いことです。「FDA が承認しても，ある保険会社Aではその投薬をカバーしない」といったことが起きえる特異な国です。

いっぽう日本（や欧州）では，公的医療保険でカバーする割合が高くなります。こういう制度の国で新薬を社会実装する場合，そのままイコール国全体の保険料や税金で受け止めることになります。当然コスト・ベネフィットバランスはよりシビアな要求になります。

｜日本は専門外来受診や検査の閾値が低すぎる問題も

また米国と日本は専門外来にかかるまでのスピード感も違います。米国で専門医にかかろうと思うと半年待ちなどザラですが，日本は現在ほぼフリーアクセスです。「認知症が不安」となったとき大きな医療機関の専門外来にかかることは，本邦においては非常に容易です。ほとんどゲートキーパーはいません。もちろん患者さんにとってはいいシステムなのですが，専門的な外来検査の閾値が低くなりすぎるため，高額な検査費用に歯止めをかける人がいないという医療コスト上の欠点があります。

総合的なコストの高さ

レカネマブ導入に関するコストは以下のように多岐にわたります。単に薬価のみの問題ではありません。

これらを総合的に考えたとき，やはり費用対効果が悪すぎるのではないか？という懸念はあります。

以下は JAMA Intern Med に今年7月オンライン掲載された "Are New Alzheimer Drugs Better Than Older Drugs?"（新しいアルツハイマー病薬は古くからの薬に勝るのか？）という論文の一節です ^[7]。大変良くまとまった論説ですので，是非皆様もご一読ください。

At present, drugs for Alzheimer disease have unproven clinical benefits and proven harms. Billions of dollars spent on hearing aids, smoking cessation, encouragement of healthy lifestyles, and treatment of hypertension, diabetes, and other modifiable risk factors may benefit patients more than spending on these drugs.
──現在のところアルツハイマー病治療薬は，臨床的な有益性を証明していないが，有害性は証明している。補聴器，禁煙，健康的ライフスタイルの奨励，高血圧，糖尿病，その他の修正可能な危険因子の治療に数十億ドルをかけた方が，これらの薬剤に費やすよりも患者のためになるだろう。

6. いつまで続けるのか問題

次は，私たちの社会の価値観について考えさせられる問題です。

どこからが病気か

80代 の CDR 0.5点（軽い物忘れ）は「生理的な加齢性変化」をかなり含みます。その様な方々を対象にする以上，レカネマブの潜在対象者は膨大です。その中から適切な対象者を絞り込むため，先述のような多数の検査が必要になるのでした。

しかしそもそも「80代の軽い物忘れ」は，どの程度「病的」なものなのでしょうか。特に 80代後半になろうという人たちに “多少の物忘れ” があることは（脳内に多少のAβ病理があるとしても）それほど許容しがたいことでしょうか。検査漬けにされたあげく脳出血や脳浮腫のリスクに怯えながら点滴を続けなければならないほど「深刻な病気」なのでしょうか。

高齢になれば必然的に生じうる「物忘れ」という現象について，どこまでを病的と捉えどこまでを許容するか。これは社会の価値観・不寛容といった問題にも通じる問題です。

もし今後，認知機能の低下を完全にストップさせる薬剤が出現し，ARIA のようなリスクも皆無であれば，その時は本格的に社会の価値観がシフトする新時代になると思います。「加齢そのものが病気であり，それを治す」という SF のような時代もいずれは来るのかもしれません。

しかし今のところレカネマブをはじめとするAβ抗体薬は，少しの「先延ばし」をできるだけに過ぎません。その治療に，そのための検査に，現役世代の所得から天引きされた貴重な財源をどこまで投下するか。その費用対効果についてはよく考える必要があるでしょう。

7. そもそもアミロイドβは原因か

最後に考えたいのは，そもそも「Aβを標的とすること」自体の是非です。

アミロイド原因仮説

Aβが認知症の原因なのか，それとも「何か別の要因があって脳内のゴミ（＝Aβ）を除去できなくなり蓄積した結果を見ているだけ」なのかは，実は結論がついていません。

しかし少なくともこの物質は，認知症発症前の段階からすでに蓄積し始めていることが知られています。そこで本当に「Aβ原因仮説」が正しいのなら，まだ蓄積量が少ない早期のうちからこのゴミを除去し続ければ，認知機能の悪化を抑制できるのではないか？──これがAβ標的治療薬の開発コンセプトです。

「アミロイドは減らしたが認知機能は…」

実際，レカネマブの前にも多数の薬剤が開発されました。しかし実はそれらの薬剤は，これまで軒並み「偽薬との差をつけられずに撤退」してきた経緯があります（▼）。

重要な点は，上記の全ての薬剤がアミロイドPETなど画像検査上で「Aβの量」を減らすことには成功しているということです。にもかかわらず，認知機能を改善させたり維持したりすることには失敗しているのです。つまり「検査数値はよくなるが患者はよくならない」という状況です。

そこから考えれば，

蓄積したAβを一生懸命 "掃除"したところで意味がないのではないか？

という発想になるのが自然ではないでしょうか。「Aβ原因仮説」に固執することはむしろ奇妙にすら思えます。

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しかし先述したように「臨床的な意味がある程度に効く」（CDR-SB 1〜2点の差がつく）ことは証明できていません。1700人以上ものサンプルサイズでようやく検出できるレベルの小さな差（CDR-SB 0.45）をなんとか掬い上げただけの状態です。

こうした経緯については，FDAが「CDR-SBにおいて臨床的に意味ある最小限の差（MCID）の要求基準を明示していないこと」にも一因があるとされ，以前から問題視されています。以下は Lancet Psychiatry 2021 に掲載された痛烈な揶揄の一節です。^[8]

without MCIDs, sponsors are motivated to power trials to detect statistical significance for only small and potentially inconsequential effects on clinical outcomes
──（FDAによって）臨床的に意味のある最小限の差（MCID）の基準が明示されなければ，スポンサーは臨床上のアウトカムに対し取るに足らない小さな影響を統計学的有意に検出するため試験の power（検出力）を高める動機がある

レカネマブやドナネマブにとっても，耳の痛い批判ではないでしょうか。

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まとめ

以上です。

本稿で紹介したレカネマブのポイントについてまとめると，以下のようになります。

加えて本稿では以下の2点についても言及しました。

あとは現場に委ねられるのみ

記事の趣旨もあり否定的コメントが多くなってしまいましたが，筆者はこの薬の全てを否定しているわけではありません。たとえば 50代〜60代前半など若年発症のアルツハイマー病患者さんが “リスクを重々踏まえた上ですがる対象” として抗Aβ薬が市場に出ることの意義は一定程度あると思っています（unmet medical needs への一手として）。

また第 III 相試験で主要アウトカムでの有意差を（数字上は）達成している以上，承認申請が通るのはある程度想定されたことです。

私がこの記事で強調したかった点は，扱うにしても相当慎重なリスクコミュニケーションが必要だということです。そして無闇やたらと80代の「軽い物忘れ」まで対象にするとマズいのではないか，ということです。

いずれにせよ薬事承認が決定されたからには，その適正利用は現場に委ねられるばかりです。この記事が皆様の情報整理にとって一助になれば嬉しい限りです。

参考文献