この記事は 2021 年 6 月時点のデータを元に作成したものです 2021 年 6 月 7 日，FDAによってアデュカヌマブという新しい「アミロイドβプラーク減少薬、、、、、、、、、、、、、」が承認（※条件付きの迅速承認）されました。 […]
前回の記事で「アミロイドβ削減薬」として米国 FDA に「条件付き早期承認」された新薬アデュカヌマブの問題を端的に 12 個取り上げ，紹介させていただきました（▼）。
- 治験は「無益性」のため途中撤退していた
- 後付け解析で異例の承認申請
- 類似機序の薬剤は軒並み治験撤退
- 効果は限定的（１年半で CDR 0.4 点分の “減速”）
- 脳内のアミロイドプラークは減るがその「臨床的意義」は不明
- 治療対象者は軽症早期に限定
- 重大な安全性の懸念：脳内の浮腫・出血・鉄沈着
- FDA の外部諮問委は 11人中10人が承認反対
- あくまで「条件付き早期承認」
- 追加の RCT によっては「承認取り消し」も
- 薬価は年間 56000ドル（約610万円）と高額
- 日本での適応は（普通に考えれば）難しい
冗長を避けるため１つ目の記事は箇条書きで情報ソースを載せただけの内容となっています。
そのため ①〜③ の内容については，改めて別記事で補足させていただきました（▼）。
この記事は 2021 年 6 月時点のデータを元に作成したものです [sitecard subtitle=前回の内容 url=/med/aducanumab/] 前回の記事で「アミロイドβ削減薬」として FDA に「条件付き早期承認」さ[…]
この記事ではさらに ⑨-⑩ の内容について補足したいと思います。
アデュカヌマブ迅速承認の経緯
FDA はアデュカヌマブに対し，第 III 相試験の結果が十分でない（認知機能スケールを維持できると示せなかった）にもかかわらず，条件付きで〈迅速承認〉accelerated approval をおこなったのでした。
代用エンドポイントの問題
この〈迅速承認〉に際して決め手となったのが，EMERGE 試験においても ENGAGE 試験においても，アミロイドPETによる「脳内プラーク沈着所見」がアデュカヌマブ群でより改善していたことです。
FDA はその〈代用エンドポイント〉 surrogate endpoiont での有意差をもって許容とし，認知症スケールの改善が ENGAGE 試験では示されなかったという事実には目を瞑りました。
「認知機能の悪化を防げるかどうか」はともかく，「画像所見は改善させること」をひとまず評価したのでした。
つまりこれは「脳内アミロイドβ削減薬」としてひとまず迅速承認しておいて「アルツハイマー病治療薬」となりうるかどうかの検証は後回しにした ようなものです。
承認にあたっての「条件」としては，第 IV 相試験（市販後ランダム化比較試験 RCT）の実施により「認知機能に対するベネフィットをきちんと示すこと」を義務づけています。
- ｜そもそも途中撤退治験
- なお，前回取り上げた内容ですが，そもそもアデュカヌマブの二つの治験（EMERGE試験，ENGAGE試験）はいずれも中間解析で無益と判定され「途中で撤退」されています。スポンサーはそれを〈後付け解析〉するという裏ワザを使いましたが，それでもなお１つの試験は主要評価項目（CDR-SB）で有意差を示せなかったのでした。しかし，更なるサブ解析を繰り返した上で，承認申請を行い，実際に条件付きとはいえ〈迅速承認〉を勝ち取った，という経緯です。詳細は前回記事。
「効くかどうかは市販後に確認」でよいか
この〈迅速承認〉という手続きにおける最大の問題点は，「本当に益がある薬なのか？」という，本来は第 III 相試験の段階で白黒つけておくべき最重要な検証プロセスを 市販後の調査（第 IV 相試験）に棚上げしてしまったことです。
第 IV 相試験で十分な効果が示されなければ〈承認取り消し〉となることはFDAウェブサイト上にも明記されており，最低限のセーフティネットは担保されていると言えるかも知れません。
しかし，第 IV 相の結果が出るまでの間にも，リアルワールドでは無数の患者さんに実際に投与されてしまうことでしょう（▼）。
これでは結局，リアルワールドの患者さんを対象にいきなり大規模な人体実験をおこなうことと同義です。
迅速承認が抱える重大な３つの問題
という成績は，アデュカヌマブが「アルツハイマー病の治療薬」ではない可能性を十分想起させるものです。
当然ながら，「効かないかもしれない薬」を市中に出回らせることの問題は数多くあります。
もちろん 公費がいたずらに大量消費される，ということは重大な問題です。しかしそれ以上に特に大きな問題となるのは，以下の３つではないでしょうか。
- 害が益を上回る可能性がある
- 適応が拡大解釈される
- 今後の創薬に悪影響
① 害が益を上回る可能性がある
まず第一に重要な点は，そのクスリは「トータルで益よりも害をもたらす」存在かもしれない，ということです。
ということを，私たちはよく認識する必要があります。
そもそも第 III 相試験（治験）は，通常「クスリによる〈益〉の程度を判定するために必要十分な最低限の参加者数でデザイン」されるものです（※ power analysis）。
クスリは「益よりも害の方が小さい」（ハズ）なので，〈益〉を有意として検出するための最小限のサンプルサイズで治験を行えば，〈害〉が有意に検出されることはほとんどないわけです。
治験で〈害〉は検証できない
そのため原理的に，治験の段階では〈害〉の検証が必ず不十分となります。
治験では，薬剤は「限られた集団」── それも比較的健康意識が高く，医療行為に前向きな集団 ── に「限られた期間」の投与しか行われません。
長期間の曝露によって，あるいは大規模な人数への投与によってはじめて明確化する「有害事象」は必ず見逃されます。
ARIA の〈害〉も未検証
今回の治験でも「限られた集団」に 78 週間しか追跡を行っていない，という大きな安全性の Limitation があります。
そして，そのような限られた条件下でさえアミロイド関連画像異常 ARIA （脳浮腫・脳内微小出血・脳表鉄沈着）という有害事象は 3 人に 1 人以上という高頻度で起きることが分かっています。
この現象の安全性は，まだ十分検証されていません。
「多くは無症候性だから問題ない」というのが開発者の論理ですが，それは短期的な治験期間の追跡範囲で言えたことに過ぎません。
こうした画像異常が蓄積されていく患者さんの長期予後が「どの程度問題ない」のか，明確になるのには数年以上を要するでしょう。
- ｜ARIA はいつまで無症候性か？
- 臨床医の感覚からすれば，特に ARIA-H（出血性のアミロイド関連画像異常）の蓄積が危険だと感じます。脳内微小出血や鉄沈着が蓄積する部位によっては，脳血管性認知症や脳血管性パーキンソニズムといった有害事象があとから明確になってくるリスクがあるのではないでしょうか。
今回は〈益〉すらも示されていない
当然ながら，第 III 相試験で〈害〉が十分検証できないことは，薬事承認に関わる人たちにとっては常識です。
ではなぜ「新薬」はそんなにアブない段階で承認されるのか？といえば，それは当然，治験で〈益〉が示されているからです。
その示された〈益〉があるからこそ，そうした潜在的なリスクを背負ってでもクスリとして上市する価値がある，とみなされ〈薬事承認〉を受けるわけです。それが正規の薬剤承認の手続きです。
しかしアデュカヌマブは「認知症スケールを悪化させない」という〈益〉もまだ立証できていないのでした。
つまり 害どころか「益すらも曖昧な状態」だということです。
その様な薬剤がリアルワールドの膨大な人数に投与されて数年が経過したときに
スミマセン，やっぱり害の方が大きそうでした！
という結論になった場合 …… 単に〈承認取り消し〉をすれば済む話なのでしょうか。
② 適応の「拡大解釈」という問題
また，現実にはひとたび承認された薬剤は「適応範囲」を拡大解釈されて使われる傾向にある，という問題もあります。
たとえば今回のアデュカヌマブで言えば，全例にアミロイド PET を施行して所見を確認した上，MMSEが 24〜30点の早期例に限って使用する ── という厳格な適応基準は，どの程度遵守されるでしょうか。
少なからぬ医師が「すでに進行してしまった症例」「アミロイド PET での所見がない症例」にも適応を拡大するものと思われます。
しかし当然ながら，そうした「治験の患者層からズレた患者層」においては，有効性も安全性も全くわかりません。
そもそもアデュカヌマブは，第 III 相試験という「理想集団」に限った実験段階ですら「効果」が疑問視される薬 です。
- ｜医療保険制度の違いも重大
-
- 実はこの問題に関して，米国の場合は，保険会社がセーフティネットとして働きます。民間保険会社も無駄なコストは払いたくないからです。アデュカヌマブは非常に高価であるため（年間 56000 ドル），保険会社は「もとの治験集団と同一の条件を満たしていないなら，ウチはお金出しませんよ！」と適応を厳格に絞る可能性が高いと思われます。
- しかし，日本の皆保険制度では同等の抑止効果は期待できません。ひとたび承認されてしまえば，適応の拡大解釈は少なからず起きてしまうことでしょう。
- そもそも本邦ではアミロイド PET 自体保険適応ではないため，治験集団の再現が原理的に不可能です。そのため，普通に考えたら本邦ではまだ承認自体されるべきではなく，あらためて第 III 相試験をおこなう必要があります。しかし …… ニュース報道を見ていると，本邦でも「裏口手法」が使われないかと不安になってしまいます。
そもそも「病気」なのか？
また薬剤適応を元の治験の基準にピッタリ合わせたとしても，それはそれで問題がないわけではありません。
今回で言うと，EMERGE 試験も ENGAGE 試験も，なるべく再現性が高い状況を作り出すため「軽症早期かつ アミロイドPET画像異常がある」というように参加基準を厳格にしていました。
しかし重要なのは，現実の「MMSE 24 〜30 点の軽症早期でアミロイドβが脳に沈着している人」の全員がいわゆる「定形的な認知症」に向かってドンドン悪化していくわけではない，ということです。
そのまま日常生活に支障なく天寿を全うされる人も一定数いることでしょう。
では，そのような人たちも全て「病気扱い」にして「治療対象」にすべきなのでしょうか。
ラベリング効果の影響も
「少し物忘れが気になる程度」の人を，多少の画像所見や認知症スケールの減点があるからといって，片っ端から「病気扱い」にすべきなのか。
日常生活に全く支障がないのに，片っ端からアミロイドPET検査をして，
あなたは軽度認知障害です，アルツハイマーの初期です
と次から次へとラベリングしてしまうことは，本当に適切な診療行為なのでしょうか。
もしかしたら，かえって
私はやっぱり認知症なんだ・・・😨
と思わせて病状を悪化させてしまう〈ラベリング効果〉の悪影響のほうが大きいかもしれません。
余計なことをごちゃごちゃ言って不安にさせた上，「益も害も不透明」なクスリを処方することは，本当に患者さんのためになるのでしょうか。
少し物忘れはあるようですが，歳相応ですよ。日常生活に支障がないので，ぜんぜんまだまだ認知症だなんて言えませんよ！よく運動して，いろんな人とコミュニケーションをとってくださいね 👍
と言って励ましてあげることの方がはるかに良い対応のように思えてなりません。
いつまで投与するのか？
さらに，軽症早期を対象にするということは，「いつまで投与し続けるのか？一生か？」という問題もついてまわることになります。
治験では 78 週しか追跡していないわけで，３年４年5年と使い続けたときの効果はどの程度あるのか不明です。
プラセボ群と変わりないか，むしろ悪くなっている可能性すらあるかもしれません（ARIAの蓄積により）。
③ 今後の創薬に悪影響
そして「益がないかもしれない薬」が承認されてしまうことのなによりの弊害は
というものです。
たとえば，アデュカヌマブを投与されてしまった人には，別の新薬の治験は難しくなります。アデュカヌマブの影響が入り込んでしまうと，新薬の適正な評価が難しくなるからです。
また，〈承認〉を得た薬が市場に存在している以上，アルツハイマー病の患者さんに「プラセボを投与する」ということが倫理的に難しくなってしまう可能性があります。
実際，患者さんからしても
新しい薬の治験に参加なんかしたくない！
スデに市販されているあの薬を使ってくださいよ！
という人が多くなってしまうことでしょう。
その状況下でどの様にプラセボと効果を比較するか，というのは大きな課題となります。
アミロイドβ原因仮説への拘泥を促す
また，〈迅速承認〉とはいえアデュカヌマブが市場に出たことにより，今後も「アミロイドβ原因仮説」にとらわれた薬剤開発がトレンドになってしまうことが懸念されます。
アミロイドβ原因仮説については，すでに多くの薬剤が治験に失敗・撤退していた経緯があり，本来なら「そこを治療標的にしても仕方ないよね」という流れになっていく見込みでした。
しかし FDA がアデュカヌマブを承認してしまった以上，今後は他社もそこに便乗していこうと逆行的な流れになってしまうかもしれません。
アデュカヌマブの治療効果が（仮にあったとしても）小さい現状，こうしたトレンドがよい流れと言えるかは疑問です。
- ｜αエラー の可能性
- そもそも「他剤の結果との整合性」を素直に考えると，むしろアデュカヌマブのほうがαエラー（＝本当はない差があるように見えただけ）なのではないか，という話になるはずです。というのも，これまで「アミロイドβを治療標的にしたら認知症進行を防げるか？」という仮説は複数薬で幾度となく多重検定されているからです。これまでの治験では毎回〈有意差〉はなかったわけですが，p=0.05 を有意水準とした検定が 20 回おこなわれれば，理論上１回は「たまたま有意になる」研究が出てしまいます。これまでにポシャった治験の数を考えれば，そろそろそういう研究（＝まぐれでたまたま有意差がつく研究）が出てきてもおかしくないタイミングでした。（それ以前にアデュカヌマブは途中撤退試験の後付け解析という重大な問題がありますが…）。
- ｜他社の類似薬剤（治験失敗or撤退）
- ・クレネズマブ ── 論文化なし｜治験1 治験2
・バピヌズマブ ── NEJM邦訳｜PMID：24450891
・ソラネズマブ ── NEJM邦訳｜PMID：24450890
・ガンテネルマブ ── PMID：299221491etc…
最長９年の闇
製薬会社がアデュカヌマブの第 IV 相試験の結果を出すまでに猶予された最終期限は，2030 年 2 月までとされています。
つまりアデュカヌマブは，それまでの最長 9 年の間，世界のアルツハイマー病治療薬の研究開発に影響を与え続けることになります。
そうして行われた第 IV 相の結果，もし「ほとんど臨床的に有意な〈益〉がない」だとか「害の方が重大」というような結論になってしまった場合，その負の影響は計り知れません。
いつかまだ見ぬ「さらなる新薬」が本当のブレイクスルーを起こす可能性もありますが，少なくとも上記の期間は，そうした別機序の新薬開発はスタックしてしまうことでしょう。
誰のための〈承認〉か
創薬というのは，本当に大変な作業です。
治験に至るまでに膨大な候補物質がふるいにかけられ，ようやく辿り着いた治験も一筋縄ではいきません。
とくにアルツハイマー型認知症の治験では，なるべく均一な患者集団を得るために，アミロイド PET で症例をしぼることが慣例となってきています。
そのため，普通の治験よりも一段と大きなコストがかかります（※アミロイド PET は非常に高額）。
また，アルツハイマー型をはじめとするあらゆる「認知症」は，治療の手立てがなく，医療上のニーズが極めて高い（= unmet medical needs の問題がある）のも事実です。
開発側の焦りもあり，患者団体からの要請もあるでしょう。
とはいえ「まだ効くかどうか明確になっていない薬」を承認し，市場で流通させてしまうということは，合理的な選択と言えるでしょうか。
怖いのは αエラー か βエラー か
もちろん「アデュカヌマブが本当に効く薬である」という仮説も現時点で否定はできません。
効くはずの薬の普及が遅れることの方が，患者にとっては悲劇だ
という意見も尤もです。
実際，そういう unmet medical needs を加味したからこそ，FDAは「条件付きで迅速承認」という判断をしたのでした。
しかしその一方で，「どちらの間違え方がマシか」という考え方も重要です。
- 「本当は効かない薬が薬事承認され，広く市中に出回ること」（＝αエラー）
- 「本当は効く薬がそのように判定されず，上市が遅れること」（＝βエラー）
これらのデメリットは，どちらがより大きいでしょうか。
もちろんどちらも避けたい事態であることは間違いありません。しかしその後の影響を考えると，やはりαエラーの方を避けるべき，というのがこの業界の定説です。
効かない薬が市中に出回れば，公費は浪費され，有害事象による無駄な受診が増え，あたらしい薬剤（＝本当に効く薬）の開発も遅れます。製薬会社だけが一時的に報われるだけです。
このデメリットはあまりに大きく，軽視すべきものではありません。
この記事では 〈αエラー〉と〈βエラー〉とは何なのか？ ということについて，基本的内容に絞ってまとめます。 さらりと解説されて終わってしまうことが多い概念ですが，その本質的な部分をしっかり理解しておかないと，研究結果の解釈に大きな誤解[…]
感情的議論は科学から分離を
アルツハイマー協会は，薬事承認をうける前
データが不完全だという科学コミュニティの議論はわかります。しかし治療法のない現在，可能性のある治療法へのアクセスが断たれるということは，何百万人もの患者，その配偶者，母親，父親，祖父，祖母，おじ，おば，友人たち，地域の人たちにとって，とりかえしのつかないことなのです。そうした比較衡量のうえで，われわれは，この薬の「承認」を求めます
といったコメントを諮問委員会に送ったそうです。
世界が注目する｢アデュカヌマブ｣承認の行方 ──東洋経済オンライン 2020/1/11
これは「βエラーを許さず，αエラーを許容してしまう態度」であるといえます。
しかし，今回はそもそも「αエラーとβエラーを許容範囲内に収めるべくきちんとデザインされたRCT」が，２回もおこなわれていたはずです。その上で，いずれも無益性のために途中撤退していた，という経緯の重大性を無視すべきではありません。
医薬品のような公共性の高いものに関しては，個別の心情的問題よりも集団としての客観的な〈益〉が優先されます。
そしてその〈益〉が証明されていない以上，今回の〈承認〉は，やはり拙速であったように思えてなりません。
誰がコストを負担するのか
なお，他に類似薬が承認されていないこともあり，アデュカヌマブの売り上げはかなりのものが見込まれています。
これにより，製薬会社がこれまでかけてきた膨大な開発投資は回収されることでしょう。第 IV 相試験を行うだけの体力・資金力も十分に得られるものと考えられます。
しかしこれは結局，コストの負担者を製薬会社から公費（医療保険）へとすげ替えただけです。
そこまでしておこなったリアルワールド人体実験で，「やはり大して効きそうにない」となったとき，その間に犠牲になるものの大きさは測り知れません。
そうしたことを踏まえると，今回の〈承認〉は「本当の治療」を待ち望む市民にとって，本当に歓迎すべきものと言えるでしょうか。
手段と目的を履き違えることなく，より本質的な意味での「リスク／ベネフィット」の議論することが必要だと思います。
- 補足｜希少難病は例外
- なお，こうした問題を「希少難病」について考える場合は，事情が異なります。希少難病ではそもそも治験を組むだけの十分なサンプルサイズを集めるのも困難だからです。薬剤の検証が困難である以上，本人が希望しているという大前提で，リアルワールド人体実験を行うしかないのです。〈条件付き早期承認〉制度は，そうした患者さんをサポートするためにこそ適応すべきです。膨大な数の患者さんが実在し RCT も実施可能な疾患に対して，濫用されるべきではありません。
まとめ
- 害が益を上回る可能性がある
- 適応が拡大解釈される
- 今後の創薬に悪影響
余談：今後の日本の承認は？
なお，2021年 6月現在，アデュカヌマブの本邦における「適応」に関しては「審議中」です。しかし実際には以下の理由のため（普通に考えれば）日本での適応は難しいと考えられます。
第二に，元の治験にはアジア人が 10 % しか含まれておらず，日本人への外的妥当性（一般化可能性）が低い。
個人的には，第 IV 相の結果を待ってから承認するか，日本での第 III 相を十分規模でおこなってからの承認でよいと思います。
その間に ARIA による〈害〉の程度も明確になってきて，リスク／ベネフィットの見積もりがより正確に可能になるはずです。こういうアブない薬こそ，むしろドラッグ・ラグを活用して安全性の検証を待つべきでしょう。
本邦の PMDA はきっと冷静な判定を下してくれるはず……と期待しています。
- ｜採血マーカーで組み入れ？？
- なお，本邦ではアミロイドPETが保険適応でないため，代わりに採血マーカーなどの基準で治療適応とするというような案もあるようです。しかし，当然ながら新しく第 III 相試験を行わなければそのような適応拡大は行うべきではありません。対象集団がまた１つずれ込むため，益も害もますますわからなくなってしまいます。代用アウトカムで承認された薬というだけでも十分なのに，組み入れ基準まで代用の代用（アミロイド病理ではなくアミロイドPETでもなく採血異常）にされては，何をみているのだかわけがわからなくなってしまいます。